Avastins effekt vid ovarialcancer

Primärbehandling

Det finns två studier som ligger till grund för indikationen för bevacizumab som primärbehandling för patienter med epitelial ovarialcancer, GOG-0218 och ICON7.

GOG-0218

GOG-0218 är den pivotala studien som ledde till godkännandet av bevacizumab som primärbehandling av ovarialcancer. Studien var en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, multicenter fas III-studie. Den jämförde standardbehandling av kemoterapi (karboplatin och paklitaxel) med två olika regimer av bevacizumab (i kombination med kemoterapi enbart respektive som kombination och underhållsbehandling i monoterapi). I studien inkluderades 1873 patienter med nyligen diagnostiserad, tidigare obehandlad, stadium IIIb-IV ovarialcancer. GOG-0218 var utformad för att utvärdera effekt och säkerhet av 15 mg/kg bevacizumab givet var tredje vecka i kombination med karboplatin och paklitaxel som primärbehandling vid ovarialcancer. Studien utvärderade även underhållsbehandling med bevacizumab i upp till 15 månader efter avslutad kombinationsbehandling.

Primär endpoint

Studiens primära endpoint var progressionsfri överlevnad (PFS). Progression bestämdes med RECIST-kriterier, klinisk försämring eller stegring av CA125, baserat på bedömning av prövare. De sekundära effektmåtten var total överlevnad (OS) och respons på behandling (ORR). Median-PFS var 14,7 månader för den arm som fick bevacizumab i kombination med kemoterapi följt av underhållsbehandling, jämfört med 10,6 månader för den arm som fick kemoterapi plus placebo.

ICON7

ICON7-studien bekräftade data från GOG-0218 och stödjer användning av bevacizumab i primärbehandling vid ovarialcancer. Studiedesignen var en randomiserad, öppen, kontrollerad, multicenter fas III-studie. I studien inkluderades 1528 patienter med nyligen diagnostiserad, tidigare obehandlad ovarialcancer i stadium I-IIA (enbart grad 3 eller klarcellig histologi) och IIB-IV (alla grader och histologiska typer). Studien jämförde standardbehandling med kemoterapi (karboplatin och paklitaxel)med bevacizumab i kombination följt av underhållsbehandling i upp till 12 månader. Bevacizumab gavs med dosen 7,5mg/kg var tredje vecka.

Studien uppnådde den primära endpointen om en förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS). Median PFS var 19,3 månader i bevacizumabarmen jämfört med 16,9 månader i kontrollarmen.

Visad överlevnadsvinst

Totalöverlevnad har inte kunnat påvisas för hela studiepopulationen i GOG-0218 eller i ICON-7. Subgruppsanalyser av patienter i båda studierna har däremot visat överlevnadsvinster. Högriskgruppen i ICON-7 (suboptimalt opererade stadium III, stadium IV och icke-opererade patienter) visade en överlevnadsvinst på 9,4 månader. I GOG-0218 (stadium IV) visades en överlevnadsvinst på 7,8 månader.

Behandling av återfall

Platinumsensitivt återfall

Det finns två studier som ligger till grund för indikationen för bevacizumab som behandling för patienter med ett platinumsenstivt återfall. OCEANS och GOG-0213.

OCEANS

OCEANS är en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind, fas III-studie som ligger till grund för godkännandet av bevacizumab i kombination med gemcitabin som behandling för patienter med platinumsensitivt återfall. Studiens primära endpoint var progressionsfri överlevnad (PFS). Patienterna stratifierades beroende av tid till återfall (6-12 månader eller > 12 månader efter avslutad platinuminnehållande kemoterapi) och cytoreduktiv kirurgi. Patienterna randomiserades till bevacizumab eller placebo i kombination med karboplatin och gemcitabin var 3:e vecka i 6-10 cykler, följt av underhållsbehandling med bevacizumab respektive placebo tills sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet.

Ökad progressionsfri överlevnad

OCEANS mötte det primära effektmåttet genom att visa på en ökad progressionsfri överlevnad för patienter som behandlats med bevacizumab i jämförelse med patienter som fick placebo. Median PFS var 12,4 månader jämfört med 8,4 månader.

Det sekundära utvärderingskriteriet var respons på behandling (ORR), varaktighet av respons (DOR) och överlevnad (OS). 79 % av patienterna som behandlades med bevacizumab svarade på behandlingen jämfört med 51 % i kontrollarmen, responsen varade i median i 10,4 respektive 7,4 månader. Överlevnadsvinst kunde inte påvisas. En bidragande orsak är att 40 % av patienterna fick cross-overbehandling. 

GOG-0213

GOG-0213 är en randomiserad, kontrollerad, öppen, fas III-studie som undersöker effekten av Avastin som tillägg till karboplatin och paklitaxel hos patienter med ett platinumsensitivt återfall. Primär endpoint i studien var totalöverlevnad. Det fanns inget exklusionskriterium för tidigare antiangiogenesbehandling. Patienterna stratifierades beroende av tid till återfall (6-12 månader eller > 12 månader efter avslutad platinuminnehållande kemoterapi) och cytoreduktiv kirurgi. Patienterna randomiserades till karboplatin och paklitaxel var tredje vecka i 6-8 cykler eller bevacizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel var 3:e vecka i 6-8 cykler, följt av underhållsbehandling med bevacizumab respektive placebo tills sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet.

Ökad totalöverlevnad

GOG-0213 uppnådde huvudmålet om en förbättring av totalöverlevnaden med 5,3 månader för de patienter som behandlats med tillägget av bevacizumab jämfört med de patienter som bara behandlats med karboplatin och paklitaxel. Median överlevnad var 42,6 månader jämfört med 37,3 månader.

Sekundär effektparameter var progressionsfri överlevnad där tillägget av Avastin gav en ökad PFS med 3,6 månader (13,8 jämfört med 10,2).

Platinumresistent återfall

AURELIA

Bevacizumab är godkänt för behandling av platinumresistent återfall i tillägg till paklitaxel, topotekan eller pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD). Den rekommenderade dosen av bevacizumab är 10 mg/kg varannan vecka eller 15 mg/kg var tredje vecka, givet som en intravenös infusion. Det rekommenderas att behandlingen fortgår tills sjukdomsprogress eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.

Ökad progressionsfri överlevnad

AURELIA utvärderade effekt och säkerhet av bevacizumab i kombination med kemoterapi för platinumresistent, recidiverande epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer. Aurelia var en öppen, randomiserad, kontrollerad fas III-studie som utvärderade bevacizumab plus kemoterapi (paklitaxel, topotekan eller PLD) jämfört med enbart kemoterapi. Studiens primära endpoint var progressionsfri överlevnad(PFS). 361 patienter inkluderades i studien till valfri kemoterapi enbart eller i kombination med bevacizumab.

Studien mötte det primära effektmåttet genom att visa på en ökad PFS för patienter som behandlats med bevacizumab i jämförelse med patienter som fick placebo. Median PFS var 6,7 månader jämfört med 3,4 månader.

Det sekundära effektmåttet totalöverlevnad (OS) visade en skillnad på 3,3 månader (16,6 månader jämfört med 13,3 månader), skillnaden var dock inte signifikant. I studiedesignen fanns möjligheten till cross-overbehandling och därför var inte en vinst i totalöverlevnad förväntad.

De explorativa resultaten för progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad för respektive kemoterapi-kohort skiljer sig. Resultaten summeras i tabell 1 nedan.

Referenser

• Avastin Produktresumé, fass.se
• Burger et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. NEJM 2011
• Perren et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. NEJM 2011
  
• Äggstockscancer nationellt vårdprogram juni 2015 www.cancercentrum.se
  
• Aghajanian et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. JCO 2012
  
• Pujade-Lauraine et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. JCO 2014
  
• Oza et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial.Lancet Oncology 2015
  
• Coleman et al. Bevacizumab and paclitaxel–carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncology 2017