Forskningen kring immunterapi vid cancer har en lång historia. På senare år har stora genombrott som format en helt ny typ av cancerbehandling gjorts. Men Klas Kärre tror att det fortfarande finns mycket potential kvar att realisera.

Klas Kärre är central i såväl den svenska som den internationella immunologiska forskningen. Han är professor i molekylär immunologi vid Karolinska Institutet, ordförande i Cancerfondens forskningsnämnd och var den som presenterade nobelpristagarna i medicin, James P. Allison och Tasuku Honjo, under prisceremonin 2018.

1973 började han sin egen forskningsresa. Då arbetade han bland annat under två pionjärer på området, Georg och Eva Klein, som gjorde viktiga grundupptäckter inom tumörbiologin kopplat till immunförsvaret. Men det var långt innan det som immunförsvarets roll i cancerbekämpningen började intressera forskarna.

– I början av 1900-talet tänkte forskarna att man fick cancer för att immunförsvaret blev för svagt, ofta på grund av ålder. Senare förstod man att det inte är immunförsvarets huvudsakliga uppgift att bekämpa cancern, men att vi likväl kan få det att agera mot cancerceller om vi lär oss mer om hur det fungerar, säger Klas Kärre.

Stabil plattform men frustrerande kamp

Under andra halvan av 1900-talet skapades en stabil plattform av grundkunskap om hur immunförsvaret fungerar och hur det kan användas i kampen mot cancer. Forskare upptäckte till exempel att T-cellerna, en slags vita blodkroppar, kunde användas för att identifiera och attackera cancerceller. Även de så kallade NK-cellerna, immunceller som även de kan attackera cancern, upptäcktes och kartlades av bland andra den svenska forskaren Rolf Kiessling. I takt med teknikens utveckling kunde ett första steg mot dagens immunterapibehandling tas, menar Klas Kärre:

– Man la en stabil plattform av grundkunskap. Sen kom biotekniken på 80-talet och det blev möjligt att isolera specifika molekyler och producera dem i stor mängd. Då tog allt fart.

Forskare började laborera med att ta ut T-celler från patienter, få dem att dela på sig för att skapa fler T-celler, och sedan stoppa tillbaka cellerna i patienten – ett första steg mot immunterapi i faktisk behandling. Genom försöken kunde forskarna visa på immunterapins potential då resultaten var relativt goda. Men biverkningarna var allvarliga, behandlingarna dyra och det var mycket få patienter som svarade så som man hoppats på. Även vaccinationslösningar prövades, men uppvisade inte tillräckliga resultat.

– Det var frustrerade att det inte gick att omsätta i praktiken. Det fanns massor av verktyg och kunskap men det var för omständligt, för dyrt och för svårt att hantera, konstaterar Klas Kärre.

Nobelpristagarnas upptäckt

Allt vände i och med det som idag kallas checkpoint-hämmare. Det var immunologer, främst i USA, som började studera hur olika molekyler som fanns på T-cellerna fungerar och vilken funktion de hade. Vid mitten av 90-talet förstod man att en molekyl, som hade upptäckts tidigare och blivit kallad CTLA-4, fungerade som en broms för T-cellerna vilket gjorde att immunförsvaret hölls i schack. De flesta forskarna tänkte att upptäckten kunde användas för att stärka bromsen och behandla autoimmuna sjukdomar, alltså när immunförsvaret attackerar kroppens egna vävnad. Men en forskare tänkte tvärtom. Kanske kan T-cellernas bromsmekanism istället hävas för att användas i kampen mot cancer? Denne forskare var James P. Allison. Han visste knappast då, för runt 25 år sedan, att hans initiativ skulle leda till Nobelpriset i medicin.

– Han kom på att om man kunde häva bromsen som finns i T-cellerna så blev de aktiva i att bekämpa cancern. Dessutom insåg han att det formades ett slags minne i immunsystemet, precis som när man vaccinerar sig, vilket gjorde att tumörerna bekämpades under en längre tid vid behandling, beskriver Klas Kärre.

När James P. Allison till slut fick med sig ett läkemedelsföretag på tåget såg man snabbt resultat. Drygt 25 procent av patienterna med malignt melanom svarade på behandlingen – och det var patienter med spridd sjukdom som tidigare var omöjlig att behandla.

– Då förstod man att detta verkligen var ett sätt att aktivera immunförsvaret så att det kan hålla tumörväxt i schack, och till och med eliminera alla cancerceller. Efter ytterligare utvecklingsarbete godkändes den första checkpoint-hämmaren som läkemedel år 2011.

Parallellt genomfördes annan forskning som också skulle bli belönad med Nobelpriset. Japanen Tasuku Honjo studerade även han molekyler på T-cellernas yta. Han hade under tidigt 90-tal upptäckt en molekyl med okänd funktion som han kallade PD-1. Efter många års arbete kunde han bevisa att även den fungerade som en broms för T-cellerna. Med inspiration från Allisons resultat kunde han utveckla en liknande forskningslinje med cancer i fokus.

– Genom att blockera PD1-molekylen kunde mindre biverkningar och större genomslag uppnås än vid Allisons upptäckt. Nu fungerade det på fler patienter med malignt melanom men även på andra cancerformer, exempelvis lungcancer, menar Klas Kärre.

Ett växande och lärande område

Som ordförande i Cancerfondens forskningsnämnd har Klas Kärre kunnat se intresset för immunterapi vid cancer öka. I forskningsnämnden leder han en grupp på närmare 90 experter i 10 olika prioriteringskommittéer som beslutar om hur Cancerfondens forskningsanslag ska fördelas. Under 2018 finansierade Cancerfonden projekt och forskartjänster för cirka 500 miljoner kronor och genom sitt ordförandeskap skapar han sig en bred bild över av alla delar av cancerforskningen.
 

Av de cirka 500 projekt som finansierades under 2018 handlade kanske ett 30-tal om immunterapi. Ännu fler är de om man räknar in mer grundläggande forskning.

Den ökade mängden forskning tyder på att det fortfarande finns mycket att förbättra. Vad är det som förutsäger vilka som svarar på behandlingen? Och vem kommer att svara med mycket eller lite biverkningar? Hur kan man förbättra effekten av immunterapi? Frågorna är fortfarande många, men drivkraften att finna svaren är större än någonsin. Samtidigt som det finns mycket att ta sig an i forskningen finns det ett viktigt jobb att göra för de som möter patienterna menar Klas Kärre.

– Det är en utmaning att sätta sig in i de nya typerna av biverkningar som immunterapi för med sig. Vården är vana vid biverkningar från till exempel cytostatika och strålningsbehandling, men det här är helt andra symtom. Därför måste man vara väldigt lyhörd och förstå vilka patienter som klarar av mer behandling och vilka som inte gör det.

Att identifiera fler checkpointmolekyler, likt de James P. Allison och Tasuku Honjo fann, är ett naturligt nästa steg inom forskningen. Det är extra viktigt eftersom de olika behandlingarna verkar fungera bäst i kombination med varandra. Att kombinera immunterapier med andra typer av cancerbehandlingar är också ett område som behöver utforskas mer. Något som ställer krav på tätt samarbete mellan immunologer och onkologer.

– Inom malignt melanom har det funnits immunrelaterade onkologer länge, men inom till exempel lungcancer har man inte den traditionen. Vi behöver få in fler forskare med immunologisk kompetens inom flera cancertyper för att öka takten i framtiden, avslutar Klas Kärre.