Från Sverige åkte jag tillsammans med Lina Torstensson och Eva Karlsson från Roche. Ytterligare 13 svenska läkare fanns på plats.

På vägen till mötet slogs jag av effektiviteten i det japanska samhället. Tågen gick på sekunden, det var tydligt utmärkt exakt var tåget skulle stanna. Imponerande precision, som även vi pendlande svenskar skulle uppskatta här hemma. Kongressen hölls i Kyoto International Conference Center, mycket vackert beläget i en japansk minimalistisk park. Här samlades en mängd människor intresserade av gynekologisk cancer. Många programpunkter var på japanska, och det var färre deltagare från Europa än förväntat.

Cervixcancer

Den allra största nyheten i Kyoto var sensationen om LACC-studien. Den presenterades på ASCO 2018, men då inte i sin helhet. Nu fick vi en ordentlig genomgång av dr Ramirez, MD Anderson Cancer Center i Houston. Efter presentationen i början på året har synpunkterna och ifrågasättanden av studien haglat över studieansvariga. På två olika sessioner på lördagen bemöttes de en efter en. 

LACC-studien är en prospektiv, randomiserad multicenterstudie, där de deltagande sjukhusen varit tvungna att uppfylla ett flertal kriterier med avseende på tekniker, volym osv. Varje kirurg, som har opererat patienter, fick innan sitt deltagande redovisa ett antal data från sina operationer, och dessutom visa upp oredigerade filmer av sin teknik. Antalet patienter i studien, som inkluderats var 631. Juni 2017 gjorde ”safety monitoring comittee”, en interimsanalys, där studien skulle avsluta nyrekrytering pga högre mortalitet och högre recidivfrekvens hos patienter opererade minimal-invasivt. 

Resultaten är: de patienter som har opererats minimal-invasivt för cervixcancer (stadium 1a1 (med LVSI)-stadium 1b1), har en 4 gånger så hög risk för att återinsjukna i sin sjukdom ,HR 3,74 (95 % CI 1,63–8,58), p=0,002. De löper också 6 gånger så hög risk att dö (HR 6,00 (95 % CI 1,77–20,3) p=0,004). Minimal-invasiv kirurgi ger i denna studie en ökad risk för lokala recidiv. 

Detta är sensationellt, då man tidigare har trott att minimal-invasiv kirurgi inte skulle vara sämre än öppen kirurgi. De studier som tidigare gjorts är bl.a. Wang et al. där sågs ingen skillnad i 5 års DFS och OS, men inriktat på blodförlust, postoperativa komplikationer och längden på sjukhusvistelsen, Shazly et al inriktat på blodförlust, transfusioner, sårkomplikationer och sjukhusvistelse och Sert et al som inte visar någon skillnad i sjukdomsåterfall och överlevnad.

Varför har då detta inte framkommit tidigare? Anledningarna till detta tror LACC-studiens prövare är:

1. Att man har jämfört historiskt material av öppna operationer mot aktuella minimal-invasiva. Överlevnaden i cervixcancer har blivit bättre och bättre sedan år 2000, men när minimal-invasiv teknik infördes 2006 stannade denna trend av.
2. Att den nya studien är helt matchad i grupperna, vilket inte varit fallet vid tidigare undersökningar.
3. Att det onkologiska utfallet inte har varit i fokus, utan att fokus har legat på andra data. 

I LACC-studien bekräftades att minimal-invasiv kirurgi ger mindre blödning än öppen kirurgi. Dessutom var ADL bättre 1 vecka postoperativt jämfört med öppen kirurgi. Dock är denna skillnad utraderad till 6 veckor postoperativt. Operationstiden var mindre för öppen kirurgi. 

Intressant är att QoL var helt överensstämmande i båda grupperna.

Varför är detta då så revolutionerande? Jo, tekniken att operera minimal-invasivt infördes för ca 10 år sedan, och explosionsartat snabbt ändrades golden standard till minimal-invasivt kirurgi från öppen kirurgi. Studierna som gjordes koncentrerade sig på ekonomiska aspekter, som dagar på sjukhus och sjukskrivning. Det onkologiska utfallet var inte i centrum.

Det var omskakande att höra hur förtvivlade kirurger undrade vad de skulle säga till patienterna, som opererats med den minimal-invasiva tekniken de senaste 10 åren. Ska patienterna följas upp på något annorlunda sätt än uppföljningen enligt vårdprogrammen? Vi har ännu inget svar på den viktiga frågan.

Någon sa att de senaste 10 åren har ägnats åt denna tekniks utveckling, och att LACC-studien omkullkastar dessa års arbetssätt.

Det var många spekulationer angående orsakerna till det sämre utfallet för minimal-invasivt opererad cervixcancer. De som nämndes var: manipulation av preparatet in vivo, insufflationen av CO2, uterusmanipulatorer. 

Framtida studier av orsakerna är svårt att genomföra enligt  dr Ramirez, då det skulle vara oetiskt att randomisera patienter till minimal-invasiv kirurgi av cervixcancer.

Hur går vi nu vidare? På MD Anderson i USA har i alla fall slutat operera cervixcancer minimal-invasivt, sedan studieresultatet blev känt.  Nu påbörjas ett extensivt

Artikeln ska vara inskickad till en större tidskrift.

Cervixcancerprevention

En viktig nyhet är att Luostarinen et al 2017 har visat att HPV-vaccin är effektivt mot invasiv cancer. Tidigare har vi haft surrogatmarkörer som cellförändringar, för att påvisa effekt av HPV-vaccinen.

Hur kan vården förbättras för patienter med ovarialcancer?

Kirurgi

Dr Sehouli, Charité i Berlin,  diskuterade nyheter inom ovarialcancer-kirurgi. ESGO har arbetat med en standardisering av den gynkirurgiska utbildningen. Det måste vara samma kvalité på kirurgin oberoende av var patienten opereras.

Värdet av systematisk lymfkörtelutrymning har undersökts i två olika studier:

1. Eoh et al säger att systematisk LND kan ha ett terapeutiskt värde och förbättra prognosen för patienter med optimalt cytoreducerad ovarialcancer.
2. LION-studien ,Harter et al, visar vare sig förbättrad OS eller PFS med systematisk lymfkörtelutrymning.

Den svenska studien av Palmqvist et al, från Göteborg visade att 5-års-överlevnaden vid ovarialcancer ökade under åren efter ovarialcancer-kirurgin centraliserats. Detta från 26 % till 41 %. Andelen med komplett cytoreduktion ökade också från 37 % till 49 % (p<0,03). Detta kan vara intressant efter debatten om kirurgins centraliserings vara eller inte vara, som kom igång efter Uppdrag gransknings program om Måns Roséns rapport. Här har vi hårda data på canceröverlevnad vid centralisering av cancerkirurgi.

Recidivkirurgi

GOG 213: En studie med 2 syften, dels att analysera om tillägg av bevacizumab till karboplatin-paklitaxel samt underhåll med bevacizumab ger en ökad överlevnad och dels för att utvärdera om sekundär kemoterapi vs enbart kemoterapi kan öka överlevnaden vid platinumkänslig ovarialcancer. Bevacizumab-data har presenterats tidigare och visade att 84% av patienterna fick Avastin adjuvant. 

När det gäller kirurgin så visar analysen att total tumörfrihet R0 kunde nås av 63% av patienterna. Median överlevnad var 18,2 mån med kirurgi jmf 16,5 mån utan kirurgi. 

Slutsats: att sekundär kirurgi inte ger någon ökad fördel (varken PFS eller OS) jämfört med ingen kirurgi. Kanske kemoterapi+bevacizumab väger upp för de patienter som inte får kirurgi? Tittar man på de som når R0 så ser man en statistisk fördel med kirurgi men jämfört med enbart kemoterapi så försvann den fördelen. 

DESKTOP-3: Studien liknar GOG-213 men drivs av den tyska AGO-gruppen. Nu presenterades en interimsanalys vid 2 års uppföljning. Patienterna randomiserades till kirurgi eller ingen kirurgi, nästan alla fick kemoterapi efter kirurgin, ca 20 % fick bevacizumab och 1 enda patient fick PARP. Ca 10% av patienterna behandlades inte som i tänkt arm. 72% nådde makroskopisk tumörfrihet. Interimsanalysen visade PFS med 14 mån för de som inte fått kirurgi, 13,7 mån för de som hade kvarvarade tumör efter kirurgi och 21 mån för de som nått komplett resektion. Totalöverlevnad ännu omoget. 

Slutsats: Sekundär kirurgi kunde ge en PFS fördel med 5,6 mån och 7,1 mån fördel till tid till 3:e behandling. Studien fortsätter för att kunna nå data för överlevnad.

Motsättande resultat gavs i studien av Takahashi et al, där man såg en vinst med recidivkirurgi, dock längre platinumfritt intervall och lägre CA-125 än i GOG 213 och dessutom högre andel oligometastatisk sjukdom

En hel del föreläsningar ägnades åt att försöka identifiera markörer för att identifiera de patienter som kan bli makroskopiskt tumörfria. Ingen klar parameter kan säga det, men olika parametrar kan sammantaget indikera om makroskopisk tumörfrihet kan uppnås. Alternativ, som diskuterades var CA-125 (med falskt positiva 22-31%); CT/MR (med falskt pos 12-33%); Laparoskopi. 

Även normogram nämndes som alternativ tex av HE4, med eller utan ascites som ytterligare variabel.

Att det finns så många olika alternativ avspeglar att vi inte har någon bra analys eller variabel för att bedöma operabiliteten av makroskopisk tumörfrihet.

Den svenska studien av Palmqvist et al, från Göteborg visade att 5-års-överlevnaden vid ovarialcancer ökade under åren då ovarialcancer-kirurgin centraliserats. Detta från 26 % till 41 %. Andelen med komplett cytoreduktion ökade också från 37 % till 49 % (p<0,03). Detta kan vara intressant efter debatten om kirurgins centraliserings vara eller inte vara, som kom igång efter Uppdrag gransknings program om Måns Roséns rapport. Här har vi hårda data om canceröverlevnad vid centralisering av cancerkirurgi.

Läkemedel/kemoterapi

Dostät kemoterapi:

Introducerades med en positiv Japansk studie JGOG 3016 från 2009 och är där implementerad som standardbehandling. Samma resultat har inte gått att visa i andra studier som MITO 7, GOG262 och ICON 8. Oklart om det beror på genetiska skillnader. 

Intraperitonal och HIPEC kemoterapi:

Ökad OS, 65,6 jmf med 49,7 månader och PFS ,23,8 jmf med 18,3 månader, av cytostatika intraperitoniellt  jämfört med intravenöst i GOG-172. Om man sedan kombinerar intraperitoniell cytostatika med hypertermi visar Van Driel et al att OS 45,7 vs 33,9 med HIPEC respektive utan intraperitoniell cytostatika (HR 0,67 (95 % CI 0,48–0,94))(Tidigare visad på ESGO-17). Denna studie är randomiserad, och av god kvalitet.

På mötet presenterades en japansk retrospektiv studie med 80 pat som efter 7 års uppföljning visade en något ökad mOS med HIPEC med 77 månader jämfört med 72 månader. De svenska kirurgerna är tveksamma till HIPEC och nämner att den nederländska studien är den enda ”riktiga” studien men att den behöver bekräftas för att övertyga.

Neoadjuvant behandling jmf med primär kirurgi:

Fagotti et al SCORPION-studie visade ingen fördel av NACT med IDS jmf med PDS, för PFS.

Girard et al: 238 patienter med stadie IIb-IV inkluderades. 55% fick NACT och 45% primär kirurgi. 84% kunde nå radikal kirurgi, 57% fick återfall. mDFS var 17 mån och mOS var 60 mån. En analys som exkluderade de platinumresistenta patienterna visade DFS 23 mån och OS 81 mån. Postoperativ toxicitet var högre vid primärkirurgi. En multivariabel analys visade att endast kvarvarande tumör korrelerade till lägre PFS och OS. Ingen ökad toxicitet vid radikal kirurgi. Slutsats: NACT kan erbjudas speciellt till patienter som inte kan få primär kirurgi.

Biologisk behandling:

Redan 1907 skrev Goldmann i Lancet att man borde kunna påverka vaskulära systemet för att förhindra spridningen av tumörsjukdom.

Intressanta diskussioner om tumörers biologiska egenskaper. Är det kanske så att det beror på tumörens biologi om den är möjlig att operera makroskopiskt tumörfritt? Det kanske är samma sak med cytostatika-behandling, d.v.s. att de som svarar bra på cytostatika, kanske är samma grupp, som är möjliga att operera tumörfritt? 

Nästa ingrediens i behandlings-arsenalen blir sedan fler immunmodulerande läkemedel. Framtiden tror jag är en helt individualiserad läkemedelsbehandling av ovarialcancer. Utmaningen blir dock att identifiera tumörens egenskaper för att kunna matcha rätt immunologisk behandling med rätt patient. Utmaningen är även heterogeniciteten hos tumörerna, där många biopsier från flera ställen behöver tas. Biologiska markörer för att identifiera patienterna och matcha till behandlingar behöver upptäckas.

Mindre arbeten/posters:

1. Det är säkert att skicka hem patienter efter ileostomi-nedläggning samma dag. Nguyen et al
2. Opportunistisk salpingektomi, för att minska risken för ovarialcancer, vid annan gynekologisk operation är säkert.  Hanley et al
3. Kardiofreniska körtlar med tumörväxt är associerad med sämre PFS och OS, dock är det prognostiska värdet oklart. Intraabdominell residualtumör är mycket bättre som prognostisk faktor. Prader et al

Dagarna i Kyoto var oerhört intensiva och fyllda med intressanta samtal, fakta och föredrag.  Det mest omdiskuterade var LACC-studien, och den lär vi få hör mer om i framtiden. På läkemedels-sidan var det mest intressanta diskussionen om skräddarsydd behandling för patienter. Dessutom funderingar om att en i framtiden kan ge allt fler läkemedel som firstline, som PARP och immunterapi. Där har vi inte svaren än.

Sammanfattningen är skriven av mig, Lotten Darlin Flygh, samt flera stycken är skrivna av Eva Karlsson och bearbetade av mig.

Lottens IGCS-highlights